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第二十章药剂的稳定性

学习要点
掌握药物半衰期和有效期的含义与计算方法。
掌握影响药物化学反应速度的因素、药物水解或氧化与其结构的关系。
掌握影响中药制剂稳定性的因素和提高中药制剂稳定性的方法
掌握中药制剂稳定性的考核方法
熟悉包装与药物稳定性的关系。
A型题
１.药物的有效期是指药物含量降低（）
A１０％所需时间　　　　　　B５０％所需时间
C63.2％所需时间　　　　　　 D５％所需时间
E９０％所需时间
２.对药物化学一级反应描述错误的是（）
A以lｇC对ｔ作图为一条直线
B有效期与药物的初始浓度无关
C半衰期与速度常数ｋ成正比
D可以通过加速试验来观察
E温度升高反应速度加快
3.某药物按一级反应分解，反应速度常数为K=5.27×10－5ｈ－1则ｔ0.9（）
A2000ｈ　　 B100ｈ　　
C200ｈ　　 D100ｈ　　
E20ｈ
4.某药物按一级反应分解，反应速度常数K=0.0095（天-1），问该药
物的t1/2约为（）
A73天 B37天
C40天 D55天
E80天
5.影响化学反应速度的因素叙述错误的是（）
A温度升高反应速度加快　　 B一级降解反应中药物浓度与反应速度成正比
CＰＨ越高制剂稳定性越强　　 D固体吸湿后结块甚至潮解
E光线照射可能发生氧化反应
6.不能延缓药物水解的方法（）
A调节PH B降低温度
C改变溶剂 D制成干燥粉末
E控制微量金属离子
7.不能防止药物氧化的方法为（）
A降低温度 B驱逐氧气
C用普通玻璃容器包装药物 D调节pH值
E添加抗氧剂
8.对用留样观察法测定药剂稳定性的论述中，哪一条是错误的（）
A样品应分别放置在3-5℃、20-25℃、33-37℃观察与检测
B分光照组和避光组，对比观察与检测
C结果符合生产和贮存实际，真实可靠
D需定期观察外观性状与质量检测
E此法易于找出影响稳定性因素，利于及时改进产品质量
9.提高中药制剂稳定性方法不包括（）
A调节PH B降低温度
C加入金属离子络合剂 D将片剂制成散剂
E避光
10.中药制剂稳定性考核的目的不包括（）
A确定有效期 B考核制剂随时间变化的规律
C为药品生产提供依据 D为药品包装提供依据
E为药品的质量检查提供依据
11.对制剂处方筛选和工艺研究中，制剂稳定性的考核方法为（）
A留样观察法 B比较试验法
C加速试验法 D类比试验法
E正交试验法
12.中药制剂成品稳定性的考核方法不包括（）
A留样观察法 B温度加速试验
C吸湿加速试验 D比较试验法
E光照加速试验
13.温度加速试验法的常规试验法的试验条件（）
A37℃－40℃，相对湿度75％ B3℃－5℃，相对湿度75％
C20℃－25℃，相对湿度75％ D33℃－37℃，相对湿度65％
E37℃－40℃，相对湿度65％
14.温度加速试验法的经典恒温法的试验叙述错误的是（）
A药物的反应符合一级动力学过程 B根据Fick’s公式计算
ClgK对1/T作图得一条直线 D可求得K25℃
E可计算25℃的t0.9
15.中药固体制剂的防湿措施不正确的是（）
A减少水溶性杂质 B制成颗粒
C调节PH D采用防湿包衣
E采用防湿包装
16.影响药物制剂稳定性的因素中是化学变化的是（）
A散剂吸湿 B乳剂破裂
C产生气体 D发霉、腐败
E浸出制剂出现沉淀
17.根据Van’t Hoff 规则，温度每升高10℃，反应速度大约增加（）
A1－3倍 B2－4倍
C3－5倍 D4－6倍
E5－7倍
18.光照加速试验通常在人工强光源下进行，对人工强光源的要求不正确的是（）
A光谱能量分布接近日光 B光照强度大
C光源热效应高 D通常采用25盏40W的日光灯
E鏑灯较理想
19.下列措施中不能增加药物稳定性的是（）
A环糊精包合 B包衣
C装胶囊 D制成膜剂
E液体制剂制成固体制剂
20.某药物按一级反应分解，反应速度常数K=4.6×10－3（天－1）则药物的t0.9约为（）
A10天 B23天
C30天 D40天
E50天
21.药物按一级反应分解，反应速度常数K=0.3465（年）则该药物的t1／2约为（）
A1年 B2年
C3年 D4年
E5年
22.对用加速试验法测定药剂稳定性的论述中，哪一条是正确的（）
A不能采用初匀速法和活化能估算法
B二年内定期观察外观形状和质量检测
C样品只能在室温下放置
D样品只能在正常光线下放置
E此法易于找出影响稳定性的因素
B型题
（1－4）
A吸潮 B晶型转变
C水解 D氧化
E风化
1.含不饱和碳链的油脂易（）
2.具有酚羟基的药物易（）
3.苷类药物易（）
4.酯类药物易（）
（5－8）
A水解 B氧化
C变旋 D晶型转变
E蛋白质变性
5.穿心莲内酯易发生（）
6.强心苷易发生（）
7.青霉素易发生（）
8.吗啡易发生（）
（9－12）
A延缓水解的方法 B防止氧化的方法
C制备稳定衍生物的方法 D改进工艺的方法
E防止光照的方法
9.改变溶剂（）
10.添加抗氧剂（）
11.制成前体药物（）
12.片剂包衣（）
（13－16）
A苯甲酸防腐效力较好的PH
B注射剂的PH
C用复凝聚法以明胶－阿拉伯胶为囊材制备微囊凝聚成囊时PH
D内酯环水解极其缓慢时的PH
E用复凝聚法以明胶－阿拉伯胶为囊材制备微囊固化成囊时PH
13.4－9为（）
14.4以下为（）
15.4－4.5为（）
16. 7时为（）
X型题
1药物制剂的基本要求是（）
A安全性 B有效性
C方便性 D稳定性
E经济性
2.药物在贮藏中，易产生泛油现象的成分为（）
A苷类 B油脂
C鞣质 D挥发油
E蛋白质
3.影响药物化学反应速度的主要因素有（）
A药物的浓度 B温度
CpH D水分
E光线
4.容易被水解的药物有（）
A阿托品 B强心苷
C挥发油 D黄芩苷
E含不饱和碳链的油脂
5.延缓药物水解的方法有（）
A调节pH B降低温度
C制成干燥固体 D驱逐氧气
E改变溶剂
6.对用留样观察法测定药剂稳定性的论述中，哪些是正确的（）
A需定期观察外观性状和质量检测
B样品分别应放置在3~5℃、20~25℃、33~37℃观察和检测
C分光照组和避光组，对比观察和检测
D此法易于找出影响稳定性因素，利于及时改进产品质量
E其结果符合生产和贮存实际，真实可靠
7.药物发生变质的原因包括（）
A分子聚合 B药物变旋
C晶型转变 D药物水解
E酶类药物的变性
8.贮藏条件能影响制剂稳定性，主要包括（）
A温度 B湿度
C光线 D包装材料
E氧气
9.既可以延缓药物水解又可以防治药物氧化的措施（）
A改变溶剂 B降低温度
C调节PH D避光
E控制微量金属离子
10.可增加药物稳定性的方法（）
A挥发性药物制成环糊精包合物
B苷类药物制成液体制剂
C制成前体药物
D固体剂型包衣
E贮藏药物时可通过升高温度的方法来保持干燥
11.稳定性试验的考核方法（）
A留样观察法 B温度加速活化能估算法
C吸湿加速试验法 D光照加速试验法
E比较试验法
12.吸湿加速试验叙述正确的是（）
A带包装样品置高于CRH条件下观察
B去包装样品置于相对湿度90％的密闭容器中观察
CCRH值越大越不易吸湿
D可在各种湿度条件下测定吸湿速度和平衡吸湿量
ECRH值是吸湿性大小的指标
答案
A型题
１.A
注解：在制剂稳定性研究中，常用药物降低10％所需的时间（即t0.9）为有效期，药物降低
50％所需的时间（即t1/2）为半衰期。一级反应的有效期和半衰期计算见以下公式
t0.9= 0．1054/k
t1/2 = 0．693/k
可见一级反应的有效期和半衰期与制剂中药物的初浓度无关，而与速度常数k值成反比。
２.C
3.A
4.A
5.C
注解：影响化学反应速度的因素有
（1）浓度，一级降解反应的速度与制剂中药物浓度成正比。
（2）温度，温度升高，通常反应速度加快。
（3）PH，溶液的PH通常对反应速度影响很大。因此，液体制剂只有在某一特定的pH范围内才比较稳定。酸或碱可使溶液中不同反应的速度增大，即发生催化作用。在专属酸碱催化反应中，pH值通过对反应速度常数K的影响而影响制剂的稳定性。
（4）水分，液体制剂常以水为溶剂，易水解的药物制成液体制剂应采取适当的措施延缓其水解，固体药物暴露于湿空气中，表面吸附水蒸气，增加了制剂的不稳定性，而吸水的程度与药物的性质和大气中相对湿度有关。固体制剂吸湿后会结块，流动性降低、潮解，进一步可能发霉。变质。
（5）光线，光可提供发生化学反应所必须的活化能。制剂成分的变化（氧化、水解、聚合等），均可因光线照射而发生，如酚类的氧化、酯类的水解、挥发油的聚合等。
6.E
注解：延缓水解的方法
（1）调节PH，通过实验找出药物最稳定的PH，然后用酸、碱或适当的缓冲剂调节，使溶液维持在最稳定的pH范围。实验时可测定数个pH时药物水解的情况，用反应速度常数k的对数对PH作图，从曲线的最低点（转折点）求出该药物最稳定的pH。实验可在较高的恒温条件下进行，以便在较短的时间内得出结果。
（2）降低温度，温度增高，反应速度加快，降低温度可使水解反应减慢。在提取、浓缩、干燥、灭菌、贮存等过程中，可以适当降低温度，以减少水解的发生。特别是某些热敏性药物。
（3）改变溶剂，在水溶液中很不稳定的药物，可用乙醇、丙二醇、甘油等极性较小的溶剂，以减少药物水解。
（4）制成干燥固体，对于极易水解的药物，可制成干燥的固体，如灭菌的粉末安瓿、干颗粒压片或粉末直接压片等，并尽量避免与水分的接触。
7.C
注解：防止药物氧化的方法
（1）降低温度，在制备和贮存过程中，应当考虑适当降低温度，以减少药物的氧化。
（2）避光，在制备的全部过程中，应严格避免日光的照射，成品用棕色玻璃容器包装，避光贮藏。
（3）驱逐氧气，可采取加热煮沸法驱逐溶液中的氧气或通入惰性气体驱逐容器上部空气中的氧气。
（4）添加抗氧剂，药物的氧化降解常为自动氧化降解，因此，在驱逐氧气的同时，还应加入抗氧剂。
（5）控制微量金属离子，尽可能避免药物与金属器械接触，并可加入金属离子络合剂。
（6）调节pH，药液的pH升高，药物的氧化加速。所以对于容易氧化变质的药物，一定要调节药液的pH，使之在最稳定的范围。
8.B
注解：留样观察法是对制剂成品在通常包装与贮藏条件下，将样品置于室温或分别置于3℃－5℃、20℃－25℃、33℃－37℃的恒温箱中，按剂型要求，定期检查有关稳定性的考核指标，逐项记录结果，及时总结。
9.D
10.E
注解：药品的稳定性是其质量的重要评价指标之一，是确定其有效期的主要依据。稳定性试验的目的是考察原料药和制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮藏、运输条件提供科学依据，同时建立药品的有效期。
11.B
注解：中药制剂稳定性考核的方法，主要有留样观察法和加速试验法。一般在制剂处方筛选和制剂工艺研究中多用比较试验法，而对成品则采用留样观察法和加速试验法考核。
12.D
13.A
注解：常规试验法通常将一定数量的三批制剂于37℃一40℃，相对湿度75％的条件下放置3个月，每月考察1次。
14.B
注解：经典恒湿法，其原理是基于化学动力学理论。针对多数药物的分解反应符合一级动力学过程，根据Arrhenius指数定律，其对数形式为：
lgK＝-E/2.303 R×1/T十 lgA
经图解法，以反应速度常数的对数（lgK）对反应热力学温度的倒数（1／T）作图得一直线。截距为lgA。只要将直线延伸至室温处，并在纵轴上找出lgK25、，由K25值即可计算分解10％所需的时间，即25℃时的有效期（t0.9），或25℃贮藏若干时间以后残余的浓度。
15.C
注解：中药固体制剂的防湿措施：①减少制剂原料特别是中药干浸膏中水溶性的杂质，如粘液质、蛋白质、淀粉等；②加入适宜辅料或制成颗粒，以减小表面积；③采用防湿包衣和防湿包装。
16.C
注解：影响中药制剂稳定性的因素主要有：①化学方面。由于药物产生水解、氧化、聚合等化学反应，导致药剂变质，使药物含量（或效价）降低，色泽改变，产生气体或其他新的物质。可用化学反应的速度表示药物分解变质的速度。化学反应的速度与药物的浓度、温度、pH等因素有关。②物理学方面。如乳浊液的乳析和破裂，浸出制剂的浑浊、沉淀，散剂吸湿等，药剂的物理性能改变，同时可以
引起化学变化和生物学变化。③生物学方面。如受微生物污染，引起发霉、腐败和分解，
另外，某些活性酶的作用，还可使成分产生酶解。
17.B
注解：温度一般来说，温度升高，反应速度加快，不同反应增加的倍数可能不同。主要是对反应速度常数k的影响，温度升高，k值增大。根据Van’t Hoff经验规则，温度每升高10℃，反应速度大约增加 2一4倍。因此，在中药制剂提取、浓缩、干燥、灭菌过程中，都必须考虑温度对药物稳定性的影响。特别是某些热敏性的药物，如青蒿素等应避免加热，通常在低温环境中制备、贮藏。
18.C
注解：光照加速试验通常在人工强光源下进行。对人工强光源的要求是：
①光谱能量分布接近日光；③光照强度大，其照度应远远高于室内日光强度；③光源热效
应低，控制被测试制剂的温度在常温范围内。通常采用25盏4OW目光灯，紧密排列，能
达到104lx的照度。鏑灯是光稳定性试验较理想的光源，其光谱能量分布接近日光，光照
强度可达1*105lx，热效应低。
19.D
20.B
21.B
22.E

B型题
1.D．
2.D．
3.C．
4.C．

注解：水解和氧化是药物降解的主要途径，其他还有异构化、聚合、脱羧等反应。
水解具有酯键结构的酯类药物，相对较易水解，相对分子质量小的脂肪族酯类极易水解，几乎无法制成稳定的液体制剂，如亚硝酸乙酯。有些酯类药物则比较稳定，如阿托品，可以制成水溶液注射剂。酯类药物制成水溶液时要特别注意pH的调节。一般而言，溶液碱性愈强，水解愈快，
酸胺类药物酸胶类药物一般较酯类药物难水解。常见的药物如青霉素等。
苷类药物在酶或酸碱的作用下产生水解反应。水解的难易程度与构成苷类药物的糖、苷元和糖连接的方式有关。
（2）氧化
具有酚羟基或潜在酚羟基的有效成分易被氧化，如吗啡、毒扁豆碱、黄芩苷等。含有不饱和碳链的油脂、挥发油等，在光线、氧气、水分、金属离子以及微生物等影响下，都能产生氧化反应。
此外，两个或多个分子的聚合、旋光性药物变旋、同质多晶型药物的晶型转变，酶类、蛋白质类等药物的变性，亦是药物产生变质的原因。
5.A
6.A
7.A
8.B
9.A
10.B
11.C
12.D
注解：提高中药制剂稳定性的方法：
延缓水解的方法
防止氧化的方法
制备稳定的衍生物
有效成分的化学结构不同则稳定性不同。在不影响药物有效性与安全性的基础上，将
不稳定成分制成盐类、酯类、酰胺类、高熔点衍生物或前体药物，可以提高制剂的稳定
性。
（4）改进制剂工艺
挥发性药物制成微囊或环糊精包合物后，囊材或环糊精分子可减少外界环境，如氧
气、湿气、光线等对药物的影响，再制成片剂、丸剂、散剂、胶囊剂等固体剂型，可提高
其稳定性。某些液体在水溶液中不稳定，亦可考虑制成固体剂型。中药片剂、九剂等固体
制剂可通过包衣来降低吸湿性。
13. B
14. A
15. C
16.D

X型题
1.ABD
注解：药物制剂的基本要求是安全、有效、稳定。稳定是保证临床用药安全和有效的重要基础。药物制剂在制备、运输、贮存和临床应用的过程中，因温度、水分、光线、微生物等因素的影响，不仅可能引起外观的改变，如变色、沉淀、浑浊等，而且可能会产生有毒物质，影响药剂的安全性与有效性，或出现服用不便、剂量不准，甚至不能再应用于临床，造成重大的经济损失。药剂稳定性的研究，可以揭示药剂产生变质现象的实质，探讨影响药剂稳定性的因素，以便采取适当的措施避免或延缓药剂产生变质的现象。通过化学动力的研究，可以预测药剂的有效期，确保药剂的质量和临床用药的安全。
2.BDE
3.ABCDE
注解：影响化学反应速度的因素有
（1）浓度一级降解反应的速度与制剂中药物浓度成正比。
（2）温度温度升高，通常反应速度加快，因此，在加热灭菌、加热溶解药物等过程中或制剂的贮藏等，都必须考虑温度对药物稳定性的影响。
（3）PH 溶液的PH通常对反应速度影响很大。因此，液体制剂只有在某一特定的pH范围内才比较稳定。酸或碱可使溶液中不同反应的速度增大，即发生催化作用。
（4）水分液体制剂常以水为溶剂，易水解的药物制成液体制剂应采取适当的措施延缓其水解，或将其制成固体制剂。固体药物暴露于湿空气中，表面吸附水蒸气，增加了制剂的不稳定性，而吸水的程度与药物的性质和大气中相对湿度有关。固体制剂吸湿后会结块，流动性降低、潮解，进一步可能发霉、变质。
（5）光线光可提供发生化学反应所必须的活化能。制剂成分的变化（氧化、水解、聚合等），均可因光线照射而发生，如酚类的氧化、酯类的水解、挥发油的聚合等。
4.BD
5.ABCE
6.ABDE
7.ABCDE
8.ABCDE
注解：贮藏条件对中药制剂稳定性的影响
1．温度一般来说，温度升高，反应速度加快。
2．光线药物暴露在日光下，可引起光化反应。利用光能作为活化能而发生的化学反应称为光化反应。如因光线照射酚类可产生氧化反应、酯类可产生水解反应、挥发油可产生聚合反应等。因此，制剂光照稳定性试验，既可在普通贮存条件的光照下进行留样观察，也可在人工强光源照射下进行加速试验。对光敏感的制剂，应选用适宜的遮光容器包装，棕色玻璃对于波长290－450m的光线，具有良好的遮光性能，并且随着玻璃厚度的增加，透光率降低。橙色和褐色软胶囊也有较好的遮光性能，可增加对光敏感药物的稳定性。
3．氧气和金属离子大气中的氧是药物氧化的主要原因，大气中氧气进入制剂的可能途径有：①溶解于水中。氧气在水中有一定的溶解度，100℃时几乎没有氧气。②存在于药物容器空间部位的氧。制剂中微量的金属离子具有催化氧化作用。因此，应采取针对性措施加以预防。
4．湿度和水分固体药物暴露于湿空气之中，表面吸附水蒸气，也可产生化学反应。这种反应是在固体吸水后表面形成的液膜上进行的，而吸水的程度与药物的性质和空气中相对湿度有关。相对湿度系指在相同条件下空气中实际水蒸气压强与饱和水蒸气压强之比，一般以百分数表示。当提高相对湿度到某一值时，吸湿量迅速增加，此时的相对湿度称为临界相对湿度（CRH）。
5．包装材料对制剂稳定性的影响很大。玻璃、塑料、金属和橡胶均是常用的包装材料。可以通过将产品置于包装材料中，经长期的贮藏试验，或在较为剧烈的环境条件下，如高、强的温度、湿度、光线下进行试验，比较其结果，然后决定选用何种包装材料。
9.BC
10.ACD
注解：苷类药物易水解故不易制成液体制剂
温度升高反应速度加快贮藏药物时不能一味通过升高温度的方法来保持干燥
11.ABCDE
12.CDE